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Descubren dos señalizadores del cáncer de piel

Inhibiendo la expresión de las proteínas Vav2 y Vav3 en ratones se reducen notablemente los tumores de esTe tipo


Científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca-CSIC han descubierto que una ruta de de señalízación esencial del cáncer de piel está controlada por dos oncoproteínas, Vav2 y Vav3. Inhibiendo su activación en ratones modificados genéticamente, los autores del estudio consiguieron reducir notablemente los tumores de piel.




Sección de piel hiperproliferativa. Fuente: CIC.
Sección de piel hiperproliferativa. Fuente: CIC.
El carcinoma de células escamosas es uno de los cánceres de piel más frecuentes tanto en España como en el resto del mundo.

Aunque este tumor generalmente no es mortal y es fácilmente extirpable a través de cirugía menor, en algunos casos alcanza estadíos altamente malignos y metastáticos, que son difícilmente tratables.

A diferencia de otros tumores, existe una correlación entre su aparición y la aplicación de ciertos tratamientos clínicos, como son por ejemplo la aplicación de inhibidores contra oncogenes (B-Raf) en terapias anti-tumorales y tratamientos con algún tipo de fármacos antifúngicos o inmunosupresores. Por tanto, su tratamiento puede tener interés no solo a nivel de tratamiento del tumor ya desarrollado como también a nivel preventivo.

Pese a avances recientes, todavía queda mucho por esclarecer sobre las vías de señalización y procesos biológicos que determinan su aparición y desarrollo posterior. En el número de julio de la revista PloS-Biology, el laboratorio de Xosé R. Bustelo (Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, CSIC-Universidad de Salamanca) en colaboración con los grupos liderados por Jesús Paramio (CIEMAT, Madrid) y Balbino Alarcón (Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa”, CSIC, Madrid) ha demostrado que una ruta de señalización esencial en dicho proceso es la controlada conjuntamente por las oncoproteínas Vav2 y Vav3, unos enzimas que determinan la activación de rutas de señalización relacionadas con la movilidad y proliferación celular.

El autor principal de este artículo de investigación es Mauricio Menacho-Márquez, un investigador post-doctoral (contrato JAE-Doc del CSIC) del grupo de Bustelo.

Eliminando la expresión de las oncoproteínas

Para demostrar el efecto de la inactivación de estos activadores en la enfermedad, los autores utilizaron ratones modificados genéticamente para eliminar la expresión de Vav2 y Vav3. Para los autores, con esta estrategia se quería simular el efecto que el uso sistémico de inhibidores contra estas dos proteínas tendría sobre el inicio y progresión de los tumores de piel y, al mismo tiempo, valorar los efectos colaterales que dicha inhibición pudiese provocar en la piel normal no tumoral.

Esta vía experimental, señala la nota de prensa del CIC, permitió demostrar que la eliminación de las proteínas Vav2 y Vav3 inducía una reducción muy acentuada de los tumores de piel inducidos en los ratones tras la aplicación tópica de diversos carcinógenos –agentes que inducen tumores a través de la inducción de mutaciones en el genoma de las células de la piel–.

Sin embargo, los ratones carentes de estas dos proteínas no mostraron ninguna alteración en el desarrollo normal de la piel, lo que indicaba que el uso de inhibidores contra estas proteínas afectaría específicamente la viabilidad de las células tumorales pero no de las células normales de pacientes con cáncer de piel.

El carcinoma de células escamosas es uno de los cánceres de piel más frecuentes tanto en España como en el resto del mundo. Aunque este tumor generalmente no es mortal y resulta fácilmente extirpable a través de cirugía menor, en algunos casos alcanza estadíos malignos y metastáticos que son difícilmente tratables.

A diferencia de otros tumores, existe una correlación entre su aparición y la aplicación de ciertos tratamientos clínicos, como son por ejemplo la aplicación de inhibidores contra oncogenes (B-Raf) en terapias antitumorales y procedimientos con algún tipo de fármacos antifúngicos o inmunosupresores.

Por tanto, su tratamiento puede tener interés no solo en la terapia del tumor sino también en su prevención. Sin embargo, todavía queda mucho por esclarecer las vías de señalización y procesos biológicos que determinan su aparición y desarrollo posterior.

Estudios subsecuentes llevados a cabo tanto en animales como en sus células de piel purificadas permitieron explicar el por qué del efecto antitumoral derivado de la inactivación de estas dos proteínas. Así, se vio que la expresión de estas dos proteínas era necesaria para la supervivencia de las células tumorales ante agentes que, como muchos de los fármacos usados en quimioterapia, inducen la muerte celular a través de la inducción de daño en su ADN.

Además, los investigadores pudieron demostrar que las proteínas Vav también eran necesarias para la proliferación óptima de las células tumorales y para la inducción de otros procesos biológicos que, como la inflamación local intratumoral, crean un ambiente tisular que favorece el crecimiento y supervivencia de las células tumorales de una manera más robusta.

Estos experimentos indican que Vav2 y Vav3 desempeñan un papel importante en la iniciación y el desarrollo de cánceres de piel al promover rutas de señalización celular en células cancerosas relacionadas con la supervivencia celular al ADN dañado, la proliferación y la modificación del microambiente tisular donde dichas células crecen y se desarrollan.

Curiosamente, muchos de estos programas protumorigénicos están activados en otras enfermedades frecuentes de la piel, como es el caso de la psoriasis. Por tanto, los resultados obtenidos sugieren que las proteínas Vav podrían representar dianas farmacológicas potenciales para diversas enfermedades dermatológicas.

La punta del iceberg

Los investigadores advierten que estos experimentos han identificado probablemente solo "la punta del iceberg” de este programa biológico, puesto que su estudio ha revelado la existencia de otros procesos biológicos controlados por estas oncoproteínas que pueden colaborar en el proceso de desarrollo tumoral.

De esta forma, la evidencia actual indica que las proteínas Vav2 y Vav3 parecen contribuir a la reprogramación generalizada del microambiente del tejido tumoral modificando el comportamiento de diversos tipos de células ‘sanas’ próximas al tumor.

También han comprobado que estas proteínas contribuyen al funcionamiento normal de las células ‘madre’ del tumor, responsables de su mantenimiento y progresión en el tiempo. Todas estas nuevas vías siguen en fase de estudio por parte de los grupos de investigación que han participado en este estudio.

Según los autores, dado el carácter básico de estas investigaciones, serán todavía necesarios estudios posteriores a largo plazo para desarrollar inhibidores químicos efectivos contra dichas proteínas y para comprobar si realmente funcionan en el ámbito clínico.

Referencia bibliográfica:

Mauricio Menacho-Márquez, Ramón García-Escudero, Virginia Ojeda, Antonio Abad, Pilar Delgado, Clotilde Costa, Sergio Ruiz, Balbino Alarcón, Jesús M. Paramio, y Xosé R. Bustelo. The Rho Exchange Factors Vav2 and Vav3 Favor Skin Tumor Initiation and Promotion by Engaging Extracellular Signaling Loops. PloS-Biology (2013). DOI: 10.1371/journal.pbio.1001615.


Miércoles, 24 de Julio 2013
CIC/T21
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